МАЙКОПАРОВА Саида Челечбиевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА В КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Нижний Новгород 2010

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии

Рак молочной железы занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Частота встречаемости рака молочной железы, его многообразие, длительная и часто стойкая нетрудоспособность больных, трудности в лечении данной патологии определяют актуальность, медико-социальную значимость заболевания, обусловливают необходимость поиска новых дополнительных методов его лечения и профилактики.

В настоящее время важная роль в возникновении и развитии злокачественных новообразований отводится нарушениям функционирования иммунной системы и активации свободно-радикального окисления. Показано что специфические блокаторы липопероксидации - антиоксиданты - оказывают защитное действие при проведении лучевой и лекарственной терапии, улучшают показатели иммунитета и позволяют получить положительный клинический эффект у онкологических больных. Однако широкое внедрение в практику лечения рака молочной железы антиоксидантных препаратов сдерживается недостаточностью клинических данных о закономерностях протекания процессов перекисного окисления липидов при опухолевом росте и состоянии эндогенной антиоксидантной системы защиты на этапах развития, лечения и исхода заболевания, небольшим выбором антиоксидантов, разрешенных к применению в клинике, отсутствием сведений об особенностях влияния различных препаратов, обладающих антиок-сидантным эффектом, на свободно-радикальные процессы, иммунологический статус больных раком молочной железы на этапах химио-лучевого лечения.

К природным антиоксидантам, обладающим наибольшей активностью, относятся биофлавоноиды. Одним из представителей этой группы является препарат, созданный на основе дигидрокверцетина. В литературе имеются только единичные публикации, посвященные применению дигидрокверцетина в онкологической практике. Для обоснования включения дигидрокверцетина в качестве дополнительного компонента противоопухолевой терапии в состав комплексного и комбинированного лечения пациенток, страдающих раком молочной железы, представляется целесообразным изучить его антипролиферативное действие на клетки различных видов бластом.

Цель исследования: выявить влияние дигидрокверцетина на показатели про- и антиоксидантной системы и иммунологического статуса больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности про- и антиоксидантного статуса больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.
2. Охарактеризовать состояние иммунной системы больных и изучить его взаимосвязь с показателями про- и антиоксидантного звена гомеостаза.
3. Проанализировать влияние дигидрокверцетина на показатели перекис-ного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты в процессе комплексного лечения больных.
4. Выявить влияние дигидрокверцетина на показатели иммунной системы больных.
5. Оценить действие дигидрокверцетина на опухолевые клетки в культуре.

Научная новизна. Впервые патогенетически обосновано применение

биофлавоноидотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы.

Выявлено влияние дигидрокверцетина на динамику показателей антиоксидантной системы защиты и перекисного окисления липидов, а также показатели иммунного статуса больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

Показано возрастание детоксикационных возможностей организма больных на фоне применения дигидрокверцетина.

Практическая значимость работы. Оценка состояния про- и антиоксидантного звена гомеостаза и иммунной системы больных в процессе комплексного лечения позволяет своевременно выявить метаболические и иммунологические нарушения, возникающие под влиянием цитостатиков, и назначить корригирующую терапию.

Включение дигидрокверцетина в состав комплексного лечения больных раком молочной железы способствует улучшению переносимости ими ци-тостатических препаратов и уменьшению частоты и выраженности побочных эффектов полихимиотерапии.


1. Антиоксидантные свойства дигидрокверцитина у больных раком молочной железы проявляются снижением показателей свободно-радикального окисления и уровней продуктов липопероксидации.
2. Применение дигидрокверцитина у больных раком молочной железы сопровождается выраженным иммуномодулирующим эффектом.
3. Дигидрокверцетин проявляет активность в отношении злокачественных опухолевых клеток.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФПКВ и кафедре клинической лабораторной диагностики ФПКВ Нижегородской государственной медицинской академии.


В основу работы положены результаты обследования 110 больных раком молочной железы (РМЖ) в возрасте 35-68 лет.

Выводы

1. Развитие рака молочной железы сопровождается недостоверным повышением активности антиоксидантной системы защиты, не способным компенсировать в полной мере возросший уровень перекисного окисления липидов.
2. У больных раком молочной железы наблюдаются значимые изменения структуры популяции мононуклеарных клеток: значительное повышение относительно группы здоровых лиц уровня СЭ16+, С071+, СЭ25+ клеток и достоверное снижение содержания СБ4+ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса. Интенсивность иммунологических реакций взаимосвязана с изменениями состояния про-, антиоксидантного звена гомеостаза.
3. Применение дигидрокверцетина в составе схем комплексного лечения позволяет поддерживать достаточно высокий уровень функционирования эндогенных антиоксидантных механизмов и усилить детоксикационные возможности организма больных, что клинически проявляется снижением частоты встречаемости и уменьшением степени выраженности побочных токсических эффектов цитостатиков.
4. Использование дигидрокверцетина оказывает корригирующее действие на состояние иммунного статуса пациенток, заключающееся в повышении уровня СБ 16+ клеток и иммунорегуляторного индекса и предупреждении значительного увеличения СБ25+ и СЭ95+ клеток, и способствует уменьшению иммуносупрессивного действия цитостатических препаратов, снижению частоты развития лейкопений.
5. В экспериментальных условиях дигидрокверцетин демонстрирует активность на культурах злокачественных опухолевых клеток, связанную с интенсификацией в них процессов липопероксидации.

Практические рекомендации

Оценка активности антиоксидантной системы защиты, перекисного окисления липидов и иммунного статуса больных в процессе комплексного лечения позволяет своевременно выявить метаболические и иммунологические нарушения, возникающие под влиянием цитостатиков, и назначить корригирующую терапию.

Использование дигидрокверцетина в составе комплексного лечения больных раком молочной железы способствует улучшению переносимости ими цитостатических препаратов, повышению детоксикационных возможностей организма, улучшению функционирования эндогенных антиоксидантных механизмов, коррекции дисфункций иммунной системы, что клинически проявляется снижением частоты и выраженности побочных эффектов полихимиотерапии.

ДЕЙСТВИЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА ПРИ ПРИНЯТИИ АЛКОГОЛЯ

Алкогольной интоксикацией называется состояние, возникающее после принятия спиртных напитков и которое характеризуется нарушением психологических, поведенческих и физиологических функций.

В зависимости от содержания этанола в крови пациента выделяют три степени алкогольной интоксикации:

• Легкая степень. Для нее характерно приподнятое настроение, разговорчивость, нетерпеливость, стремление привлечь к себе внимание, нарушение координации движений, учащение пульса и дыхания, покраснение лица.
• Средняя степень. Она проявляется еще большей замедленностью мыслительных процессов, нечеткостью речи, почти полным отсутствием внимания, нарушением ориентирования в пространстве и времени. Походка становится шаткой, кожные покровы бледнеют. Появляется выраженная тошнота, рвота.
• Тяжелая степень. Больной теряет сознание. У него отсутствует реакция на болевые раздражения. Зрачки сужены. Дыхание становится поверхностным и редким. В результате этого нарастает гипоксия организма, что может привести к летальному исходу.

На следующий день после алкогольной интоксикации, особенно средней или тяжелой степени, больные предъявляют жалобы на сильную головную боль, мышечную слабость, рвоту, сердцебиение, потливость, боли в области печени и др.

Механизм действия ДКВ при алкогольной интоксикации
Выраженность симптомов алкогольного отравления и утреннего «похмелья» в значительной степени определяется активностью обезвреживающей функции печени. Известно, что 98% поступившего в организм человека этанола окисляется ферментами печени. При этом образуется ацетальдегид, поступающий в кровеносную систему. Это очень токсичное вещество, значительно токсичнее этанола. Именно ацетальдегид и приводит к отравлению организма с формированием негативных ощущений, структурных и функциональных нарушений в деятельности различных систем органов.

Значительная выработка ацетальдегида приводит к увеличению образования в организме перекисных соединений и свободных радикалов. Они активно вступают в химические реакции с ферментами антиоксидантной защиты, лишая клетки печени естественной защиты от повреждения свободными радикалами. Также ацетальдегид реагирует с протеинами, молекулами ДНК, что может стать причиной мутации клеток.

Печень человека примерно на 80% состоит из клеточных мембран и ее дезинтоксикационная способность, прежде всего, зависит от их правильного функционирования. Ацетальдегид разрушает или повреждает жирные кислоты и фосфолипиды, входящие в их состав. В результате образуются свободные радикалы, начинающие также повреждать клеточные мембраны, что усиливает симптомы алкогольной интоксикации.

Благодаря своему противотоксичному действию ДКВ:

• Связывает белки крови с ацетальдегидом и способствует скорейшему выведению этих комплексов из организма;
• Уменьшает концентрацию ацетальдегида в выдыхаемом воздухе;
• Предупреждает спазм кровеносных сосудов. Благодаря этому артериальное давление при похмельном синдроме повышается незначительно;
• Уменьшает вероятность возникновения аритмий, а также тахикардии;
• Снимает заряд с поверхностей эритроцитов, препятствуя тем самым их слипанию и образованию тромбов;
• Уменьшает вероятность возникновения «похмельного» синдрома;
• Защищает клетки печени от поражения алкоголем и продуктами его распада;
• Повышает общий тонус организма

Таким образом, дигидрокверцетин не просто снижает похмельный синдром, но предупреждает его!

Особенно важно можно рассмотреть механизм действия ДКВ на печень, или гепатопротекторный эффект. Обладая выраженным антиоксидантным эффектом, дигидрокверцетин, взаимодействуя со свободными радикалами в печени, превращает последние в менее агрессивные соединения.

Исследование, проведённое на Базе Курского медицинского университета, показало, что благодаря своим свойствам ДКВ оказывает множественное защитное действие на печень: нормализует клеточную мембрану и структуру гепатоцитов, оказывает антиоксидантный эффект, ускоряет восстановление поврежденной паренхимы печени, за счет чего усиливает ее детоксикационную функцию.

Дополнительно изучались свойства ДКВ в сочетании с витамином С, который сам по себе обладает антиоксидантным эффектом и способствует выводу продуктов распада этанола из организма, и другими антиоксидантами, в том числе янтарной кислотой, а также гепатопротекторов (силимарин)

Кроме того, благодаря выраженному антиоксидантному эффекту ДКВ повышает общий тонус организма, снижает сонливость, ускоряет процесс восстановления организма после принятия алкоголя.

Таким образом, прием ДКВ при алкогольной интоксикации позволяет уменьшить токсичность спиртных напитков, повреждающее действие на организм продуктов их метаболизма. В итоге уменьшается выраженность симптомов «похмельного синдрома», снижается потребность в принятии очередной дозы алкоголя для их купирования, что способствует снижению алкогольной зависимости.

Список литературы:

1. Конопля А.И., Покровский М.В. и др. Гепатопротекторное действие дигидрокверцетина. Издание: Курский научно-практический вестник, 2002. Объем: 6с., N 2., С.3-8
2. Тюкавкина Н.А., Колесник Ю.А. и др. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина в условиях токсического поражения печени. Издание: Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 1999. Объем: 4с., N 3., С.44-47
3. Леонтьева Н.В. Природный источник молодости, секрет молодости и здоровья. Иркутск, учебное пособие, 2015 г., Объем: 28 с., С.20.
4. Левушкин С.П., Сарсания С.К. Влияние Дигидрокверцетина на физическую работоспособность. 2007 г., г.Москва.

Компания «Технологии ДКВ» производит добавки на основе природного антиоксиданта дигидрокверцетина, который добывается из древесины Байкальской лиственницы.

Натуральный препарат «Релайф ДКВ» - биологически активная добавка, которая за счёт комплексного состава усиливает иммунитет, повышает тонус организма, обеспечивает профилактику заболеваний органов дыхания; эффективно очищает легкие и дыхательные пути, в том числе от никотина, токсинов и химических веществ, расширяет сосуды, устраняет першение и сухость в горле, облегчает кашель. В 2019 году завоевал золотую медаль выставки «Продэкспо-2019» в номинации «Инновации в составе продукта».

Дигидрокверцетин (ДКВ) – вещество, которое является мощнейшим антиоксидантом нового поколения. Относится к биофлавоноидам - природным соединениям, самым эффективным источником котороых является сибирская лиственница. Является самой фармакологически чистой формой продукта, которая не является токсичной даже при сверхвысоких дозах.

Широкий спектр фармакологического действия ДКВ наряду со многими другими видами активности включает в себя противовоспалительный и противоаллергический эффекты. Полагают, что механизм противовоспалительного действия ДКВ определяется целым рядом присущих ему фармакогических и клинических эффектов:

• снижает проницаемость капилляров, что приводит к торможению экссудативной фазы воспаления;
• угнетает ферментные системы, участвующие в реализации процессов воспаления и аллергии;
• уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов;
• препятствует перекисному окислению липидов клеточных мембран, предохраняет стенки сосудов от повреждения;
• снижает выраженность бронхиальной обструкции, в том числе благодаря противоотёчному действию;
• ускоряет исчезновение катаральных явлений и отечности бронхов, восстановление показателей внешнего дыхания;
• облегчает кашель, способствует отхаркиванию
• облегчает чувство першения в горле
• снижает частоту приступов бронхиальной астмы
• повышает иммунитет путем активации макрофагов
• уменьшает цитопатогенное действие вирусов, нормализуя функции митохондрий – энергетических станций клетки.
• нейтрализует собственную токсичность большинства противовирусных препаратов и антибиотиков, приводящую к развитию в клетке оксидативного стресса.

Помимо влияния на секреторные процессы известны и другие эффекты ДКВ, обеспечивающие эти эффекты. В частности, к их числу относится способность ДКВ, причём единственного из биофлавоноидов, ингибировать липоксигеназу – фермент, участвующий в секреции медиаторов аллергии и воспаления.

По данным клинических исследований, Дигидрокверцетин:
У пациентов с острой пневмонией эффективно снижает высокую интенсивность перекисного окисления липидов к 10-14 суткам и способствует нормализации содержания альфа-токоферола в плазме, оказывает противовоспалительное, дезинтоксикационное, иммуномодулирующее действие, снижает выраженность бронхообструкции, ускоряет клинико-рентгенологическое разрешение пневмонии, способствует восстановлению резистентности капилляров.

Применение ДКВ в составе комплексной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ способствует более быстрому исчезновению катаральных явлений и отечности бронхов, более полному восстановлению показателей внешнего дыхания, что в свою очередь способствует скорейшему купированию локального воспаления и следовательно, обострения заболевания.

У пациентов с бронхиальной астмой в стадии обострения наблюдается положительная динамика функциональных показателей внешнего дыхания, уменьшение частоты приступов и количества мокроты, значительное улучшение показателей бронхиальной проводимости.

Соответственно, у больных бронхолегочными заболеваниями, получавших комплексную терапию в сочетании с ДКВ, быстрее исчезали признаки легочного воспаления, содержание продуктов свободнорадикального окисления липидов в сыворотке крови было ниже по сравнению с аналогичными показателями у других. Сдедовательно, ДКВ может быть рекомендован любому входящему в группу риска как для профилактики вышеуказанной патологии, так и для участия в комплексной терапии уже приобретенной.

Кроме того, в патогенезе заболеваний дыхательной системы большую роль играет также снижение иммунитета, что приводит к повышению риска вирусных заболеваний. Имеются данные о действие ДКВ как иммуномодулирующего агента.

Главная роль в удалении чужеродных объектов из нашего организма отводится Т-лимфоцитам, хотя они не способны распознать антиген. Это как раз задача макрофагов – клеток тревоги иммунного аппарата. Только они способны понять - вирус ли это, бактерия или раковая клетка. Если в действии макрофагов произойдет сбой, Т-клетки не смогут уничтожить чужеродного гостя – возникнет иммунодефицит и начнется патологический процесс. ДКВ повышает активацию Т-лимфоцитов путем стимулирования выработки интерферонов и активации тех самых макрофагов – при этом ограничивая агрессию свободных радикалов, что позволяет активно бороться с чужеродными агентами, не переходя на разрушение собственных тканей. Как было выявлено в результате исследования, включение в комплексное лечение дигидрокверцетина позволило частично скорригировать нарушенные функции фагоцитов. Кроме того, при вирусной инфекции ДКВ уменьшает цитопатогенное действие вирусов, нормализуя функции митохондрий – энергетических станций клетки - и состояние клеточных мембран. Доказано, что антиоксиданты не только оказывают стимулирующее действие на иммунную систему, повышая количество Т-клеток, но и могут непосредственно подавлять репродукцию вирусов. Более того, применение антиоксидантов, в том числе Дигидрокверцетина, просто необходимо из-за выраженной собственной токсичности большинства противовирусных препаратов, приводящей к развитию в клетке окислительного стресса.

В лабораторной модели исследовано действие дигидрокверцетина на течение гриппа. Было выявлено новое свойство - непосредственное действие на сами вирусы гриппа А и В, благодаря чему ДКВ можно использовать не только в качестве профилактического средства, но и при лечении уже развившегося гриппа действовать собственно на патогенез гриппозной инфекции.

В настоящее время мир потрясла пандемия коронавирусной пневмонии. Заражение происходит в случае, если у кого-то ослаблен иммунитет или есть какой-либо еще фактор, позволяющий вирусу перейти к человеку. Иммунная система не готова к борьбе с этим конкретным вирусом, поскольку никогда ранее с ним не сталкивалась. К сожалению, распространение вируса далеко не всегда можно остановить при помощи лекарств, потому что эффективных противовирусных препаратов очень немного. Таким образом, необходимо включение в схемы терапии и профилактики действительно эффективных и безопасных средств, влияющих на иммунную систему, в том числе иммуномодуляторов – веществ, способных стимулировать ослабленные звенья защиты и нормализовать чрезмерно активированные процессы иммунной реакции.

При этом доказано, что 50-70 % людей переносят заболевание бессимптомно, зачастую не зная, что они заражены. Но когда появляется кашель, одышка, тяжесть и боль в груди, то это значит, что болезнь перешла в активную фазу и легкие поражены вирусом. Оказалось, что значительная роль для перехода болезни в более серьёзное состояние – это нарушение свертываемости крови. Именно поэтому в протокол профилактики коронавируса рекомендовано включать ДКВ, для предупреждения тяжелой степени болезни – непроходимости легочных ходов, причём в высоких дозах - 250-500 мг при приеме 2 раза в день.

Для примера, в 2016 году в Санкт-Петербурге было проведено исследование по поводу противовирусной активности дигидрокверцетина на примере энтеровирусов. Из резюме: Полученные данные свидетельствует о потенциале ДКВ как противовирусного агента в отношении вируса Коксаки В4 и перспективности дальнейших исследований антиоксидантов как ингибиторов вирусной репликации. В клеточных культурах было показано, что ДКВ предотвращает проникновение вируса в клетку и уменьшает патогенное действие риновируса и полиовируса. В исследовании на животных, проведенном в 2016 году, выживали грызуны, которым вводили ДКВ при воздействии смертельной дозы вируса Эбола.

Весной-летом 2020 г. в Швейцарии начато исследование по комплексной профилактике и терапии уже непосредственно коронавирусной инфекции. Изучены ингибиторы коронавирусной протеазы (использован виртуальный скрининг, состоящий из семи отдельных шагов, для определения основных потенциальных ингибиторов вируса). В числе других соединений потенциально эффективным признан также дигидрокверцетин из Сибирской лиственницы (исследование не завершено).

Были подняты материалы китайских исследований после вспышки атипичной пневмонии в 2003 году, когда в числе других веществ изучался также противовирусный механизм ДКВ. В ходе исследования в Турции под руководством профессора Хасана Онала 95 пациентов с COVID-19 получали дозу активного лечения 1000 мг ДКВ в день, а 113 работников здравоохранения - 500 мг в качестве профилактики. В обеих группах лечения ДКВ вводится с витамином С и бромелайном, добавкой, извлекаемой из ананасов и используемой при ожогах или воспалениях. При этом среди работников здравоохранения в данной группе не было зарегистрировано ни одного случая коронавируса, а среди получавших лечение не было зарегистрировано ни одного летального исхода. По результатам исследования ДКВ был включен в стандарты лечения коронавируса в ряде ЛПУ Турции.

Поскольку наша Компания разрабатывает комплексные препараты, дополнительно в состав Релайф ДКВ включены следующие действующие вещества:
Экстракт чабреца относится к секретолитикам и стимуляторам моторной функции дыхательных путей, то есть веществам, стимулирующим отхаркивание. Показан при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся образованием вязкой трудно отделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера — острые респираторные вирусные инфекции, острый и хронический обструктивный бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма.

Экстракт подорожника обладает антисептическим эффектом в отношении различных бактерий, обусловленным наличием фитонцидов, а также противовоспалительным эффектом и способностью повышать устойчивость клеток и тканей к недостатку кислорода. Также подорожник оказывает отхаркивающее действие, восстанавливает защитную функцию мерцательного эпителия дыхательных путей.

Экстракт солодки или лакричник (Radices Glycyrrhizae) усиливает секреторную функцию слизистых оболочек верхних дыхательных путей, облегчает отхаркивание, за счёт чего смягчается кашель; оказывает спазмолитическое действие

Таким образом, мы имеем препарат с комплексным составом, который, кроме антиоксидантной активности, также обладает выраженными отхаркивающими, муколитическими, противовоспалительными, а также спазмолитическими, иммуномодулирующими, антигистаминными и антисептическими свойствами.

Показаниями к применению являются профилактика острых и хронических заболеваний органов дыхания, в том числе в группах риска (курящие, жители экологически неблагополучных районов, имеющие профессиональные вредности), инфекционных и вирусных заболеваний, в том числе вызванных вирусом Ковид-19; включение в комплексную схему реабилитации и терапии при заболеваниях органов дыхания (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, острые и хронические обструктивные бронхиты, бронхоэктатическая болезнь, пневмонии), в том числе инфекционных и вирусных.

Список использованной литературы:

1. Hlavinka E. Quercetin: New Hype for COVID-19? MedPage Today, July 2020.
2. Jurikova T., Skrovankova S. Quercetin and Its Anti-Allergic Immune Response. Molecules. 2016 May; 21(5): 623.
3. Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A., et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2007. – Vol.176. – Р.532-555.
4. Ruben Manuel Luciano Colunga Biancatelli, Max Berrill, John D. Catravas, Paul E. Marik. Quercetin and Vitamin C: An Experimental, Synergistic Therapy for the Prevention and Treatment of SARS-CoV-2 Related Disease (COVID-19). Frontiers in Immunology, 19 June 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01451
5. Бизюк Л.А., М.П. Королевич М.П. Антиоксидант дигидрокверцетин: клинико-фармакологическая эффективность. НИИ физической культуры и спорта Республики Беларусь, Минск. Лечебное дело, N1 (29), 2013 г.
6. Даниленко С.А. Коррекция дигидрокверцетином нарушений микрогемоциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких. Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 2010 г.
7. Киселёв О.И., Бабкин В.А., Зарубаев В.В., Остроухова Л.А. Дигидрокверцетин и его кальциевая соль как средство для профилактики и лечения гриппа А и В. Патент 2380100 РФ, г. Иркутск, 2010 г.
8. Киселёв О.И., Бабкин В.А., Зарубаев В.В., Остроухова Л.А. Исследование противовирусной активности дигидрокверцетина в процессе репликации вируса Коксаки B4 in vitro. ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ, г. Санкт-Перербург, 2016 г.
9. Лилль Маркус А., Смиеско Мартин и др. Ингибиторы коронавирусной протеазы, выявленные виртуальным скринингом. Департамент Фармацевтических Наук, Университет Базеля, июль 2020 г.
10. Новоженов В.Г., Тюкавкина Н.А. и др. Использование дигидрокверцетина при лечении больных пневмонией. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 1999; Объем: 5с., N 1., С.36-40
11. Серикова Л.Н., Конопля Е.Н., Локтионов А.Л. Иммунокоррегирующие и антиоксидантные эффекты Диквертина у больных внебольничной пневмонией. Кафедра пропедевтики внутренних болезней Курского государственного медицинского университета, 2012 г.
12. Шакула А.В., Ярошенко В.А. и др. Комплексная медицинская реабилитация больных хронической обструктивной болезнью легких. Врач; 2008 г.-N 11.С.67-71.